20 Aprile 2016

Bial ed Eisai annunciano nuovi dati presentati alla Riunione annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) indicano che Zebinix® (eslicarbazepina acetate) in monoterapia è efficace e ben tollerato

HATFIELD, Inghilterra e PORTO, Portogallo, April 20, 2016 /PRNewswire/ —

Orario di presentazione abstract Piattaforma Sessione Scienze Emergenti:
Martedí 19 aprile dalle 17:45 alle 19:15 PDT: 001, 002

COMUNICATO STAMPA DESTINATO ESCLUSIVAMENTE AI MEDIA DELL‘UE: NON DESTINATO AI GIORNALISTI DI AUSTRIA/SVIZZERA/STATI UNITI 

• I dati topline di Fase III mostrano che eslicarbazepina acetato somministrato in monoterapia giornaliera in pazienti adulti a cui sono state recentemente diagnosticate crisi ad esordio parziale è efficace e ben tollerato rispetto a carbamazepina a rilascio controllato somministrato due volte al giorno, a 6 mesi e a 1 anno dall’inizio del trattamento.^[1]

I risultati positivi di uno studio di Fase III^[1],[2] sponsorizzato da Bial e condotto in pazienti adulti con crisi a esordio parziale di nuova diagnosi, mostrano che il trattamento con Zebinix^® (eslicarbazepina acetato) in monoterapia giornaliera è efficace quanto carbamazepina a rilascio controllato somministrato due volte al giorno, uno standard terapeutico, ed è ben tollerato. Al momento, eslicarbazepina acetato è indicato in Europa come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.^[3]

L’analisi di efficacia di questo studio^[1] mostra che i tassi di libertà dalle crisi con eslicarbazepina acetato sono simili a quelli di carbamazepina a rilascio controllato ovvero (71,1% vs 75,6%) in 785 pazienti idonei a ≥6 mesi all’ultima dose valutata (differenza media del rischio -4,28%, IC al 95% -10,3, 1,74%). Il tasso di libertà dalle crisi a un anno all’ultima dose valutata era del 64,7% nel gruppo eslicarbazepina acetato e del 70,3% nel gruppo carbamazepina a rilascio controllato (differenza media del rischio: -5,46%; IC al 95%: -11,88, 0,97%).

Un’analisi di sicurezza^[2] condotta su 813 pazienti ha mostrato che il trattamento con eslicarbazepina acetato in monosomministrazione giornaliera è ben tollerato e che gli effetti collaterali sono da lievi a moderati. I tassi di incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, treatment emergent adverse event) erano simili ma leggermente più bassi nei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato rispetto ai pazienti trattati con carbamazepina a rilascio controllato (rispettivamente 77,8% vs 80,1%). I TEAE possibilmente correlati per eslicarbazepina acetato  sono stati del 43,6% rispetto al 51,5% per carbamazepina a rilascio controllato. I TEAE gravi correlati al trattamento in pazienti trattati con eslicarbazepina acetato rispetto ai pazienti trattati con carbamazepina a rilascio controllato sono stati del 2,0% vs il 7% e i TEAE che hanno portato al ritiro dallo studiosono stati del 13,5% vs il 18%. I TEAE possibilmente correlati segnalati con maggiore frequenza per eslicarbazepina acetato sono stati cefalea, capogiro, nausea, affaticamento e sonnolenza.

“In base a questi dati, l’efficacia di eslicarbazepina acetato in monoterapia è evidente in quanto 71% dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per sei mesi consecutivi. Con un profilo di efficacia e sicurezza simile alla carbamazepina a rilascio controllato auspichiamo che eslicarbazepina acetato possa essere unapotenziale opzione alternativa di trattamento per i nostri pazienti in un prossimo futuro”, ha commentato Eugen Trinka, professore e preside del dipartimento di neurologia della facoltà di medicina dell’università Paracelsus di Salisburgo, Austria.

“È la prima volta che vengono presentati i dati relativi a eslicarbazepina acetato in monoterapia somministrato una volta al giorno per il trattamento di pazienti adulti con crisi a esordio parziale di nuova diagnosi. Questi dati sottolineano l’impegno di Bial a evalutare trattamenti efficaci per le persone affette da epilessia in tutte le fasi della loro malattia”, ha commentato Patrício Soares-da-Silva, Head of Research & Development, Bial.

Questo studio cardine di Fase III^[1],[2] è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con principio attivo e di non inferiorità, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di eslicarbazepina acetato in monoterapia una volta al giorno (da 800 a 1600 mg/die) in soggetti adulti (di età pari o superiore ai 18 anni) con crisi a esordio parziale di nuova diagnosi in confronto a carbamazepina a rilascio controllato due volte al giorno (da 400 a 1200 mg/die). L’endpoint primario è la percentuale di soggetti liberi da crisi per l’intero periodo di valutazione di 26 settimane. Gli endpoint secondari comprendono il tempo trascorso fino alla prima crisi, una valutazione della qualità della vita mediante il questionario QOLIE-31 e la sicurezza. Lo studio esamina i dati relativi a 900 (815 disponibili per l’efficacia e 813 disponibili per l’analisi della sicurezza) soggetti epilettici di nuova diagnosi (di età pari o superiore ai 18 anni) con crisi a esordio parziale, per valutare eslicarbazepina acetato come opzione di trattamento in monoterapia.

L’ulteriore sviluppo di eslicarbazepina acetato evidenzia la l’impegno di Bial ed Eisai a ottimizzare il trattamento dei pazienti con epilessia. Eslicarbazepina acetato è attualmente disponibile in Albania*, Austria, Canada**, Cipro*, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania (in co-promozione con BIAL, l’azienda che ha sviluppato il farmaco), Grecia, Islanda, Italia, Malta*, Norvegia, Portogallo*, Regno Unito (in co-promozione con BIAL), Repubblica Ceca, Repubblica d’Irlanda, Russia, Scozia, Slovacchia, Spagna (in co-promozione con BIAL), Stati Uniti** e Svezia.

*Esclusivamente da BIAL

**Eslicarbazepina acetato è commercializzato negli Stati Uniti e in Canada con il nome commerciale Aptiom^®

Note per gli editori  

Informazioni su Zebinix (eslicarbazepina acetato)  

Eslicarbazepina acetato è attualmente commercializzato in Europa da BIAL-Portela & Cª, S.A e dal licenziatario di BIAL, Eisai Europe Limited, una filiale europea di Eisai Co., Ltd., con il nome commerciale Zebinix^®. Negli Stati Uniti e in Canada eslicarbazepina acetato (nome commerciale Aptiom^®) è commercializzato da Sunovion Pharmaceuticals Inc. su licenza esclusiva concessa da BIAL.

Eslicarbazepina acetato è indicato in Europa come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.^[3]

Eslicarbazepina acetato è un bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti; agisce selettivamente sullo stato inattivato dei canali ionici del sodio (implicati nella patogenesi dell’epilessia), impedendone il ritorno allo stato attivato e riducendo quindi il firing neuronale ripetitivo.^[4] Inoltre, eslicarbazepina acetato non inibisce l’efflusso di potassio, che potrebbe ridurre il potenziale per il firing neuronale ripetitivo.^[5] L’efficacia di eslicarbazepina acetato è stata dimostrata in un primo studio proof-of-concept di Fase II^[6] e in tre successivi studi di Fase III randomizzati e controllati con placebo, condotti su 1.049 pazienti con crisi a esordio parziale refrattarie al trattamento.^[7],[8],[9]

• Il nome commerciale di eslicarbazepina acetato nei paesi dell’UE è Zebinix
• Zebinix è commercializzato su licenza di BIAL
• Il nome commerciale di eslicarbazepina acetato negli Stati Uniti e in Canada è APTIOM e il farmaco è commercializzato su licenza di Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Per maggiori informazioni, visitate il sito: http://www.eisai.it

Informazioni sull‘epilessia  

L’epilessia è una delle patologie neurologiche più comuni al mondo e colpisce circa 6 milioni di pazienti in Europa; si stima che al mondo le persone affette da questa patologia siano 50 milioni.^[10] L’epilessia è un disturbo neurologico cronico che colpisce persone di tutte le età ed è caratterizzata da scariche anomale di attività neuronale, che causano la comparsa di crisi epilettiche. Le crisi epilettiche possono variare per gravità: da brevi intervalli di attenzione o spasmi dei muscoli, a convulsioni gravi e prolungate. A seconda del tipo, le crisi possono essere limitate a una parte del corpo o coinvolgerlo interamente. Le crisi epilettiche possono anche variare per frequenza: da meno di una all’anno a diverse al giorno. L’epilessia ha molte possibili cause ma spesso la sua eziologia è sconosciuta.^[10]

Informazioni su BIAL  

Fondata nel 1924, BIAL è un’azienda farmaceutica internazionale che si pone come missione la scoperta, lo sviluppo e l’offerta di soluzioni terapeutiche in campo sanitario. Negli ultimi decenni, BIAL ha concentrato i propri sforzi sulla qualità, sull’innovazione e sull’internazionalizzazione.

Essendo il partner privilegiato di molte aziende, BIAL è fortemente impegnata nel campo dell’innovazione terapeutica e ogni anno investe più del 20% del proprio fatturato nella ricerca e sviluppo (R&S).

BIAL ha creato un programma di R&S ambizioso, incentrato sul sistema nervoso, sull’apparato cardiovascolare e sull’immunoterapia per le allergie. I programmi di innovazione portati avanti da BIAL sono basati sul proseguimento dello sviluppo clinico del farmaco antiepilettico Zebinix^®/Aptiom^® (commercializzato in Europa e negli Stati Uniti). Una seconda area del suo programma di R&S per il trattamento della malattia di Parkinson, opicapone è in fase di esame presso l’Agenzia europea dei medicinali (EMA).

L’azienda prevede di introdurre sul mercato ulteriori nuovi farmaci e vaccini nel corso dei prossimi anni, rafforzando così la propria posizione a livello internazionale e realizzando la propria finalità di prendersi cura della salute delle persone (“Caring for your Health”).

Per ulteriori informazioni su BIAL, visitate il sito web  http://www.bial.com.

Informazioni su Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. è una casa farmaceutica leader a livello mondiale nel settore Ricerca e Sviluppo con sede centrale in Giappone e delinea come missione aziendale l’impegno di “dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute” definita da Eisai stessa la filosofia della human health care (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l’oncologia e la neurologia. 

In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso investimenti e iniziative basati su partenariati al fine di migliorare l’accesso ai farmaci nei paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.

Per ulteriori informazioni su Eisai Co., Ltd., visitate il sito web http://www.eisai.com.

Bibliografia 

1. Trinka E, et al. Efficacy of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed partial-onset seizures. Presented at AAN 2016; abstract 001
2. Kowacs P, et al. Safety and tolerability of eslicarbazepine acetate as monotherapy in patients with newly diagnosed partial-onset seizures.  Presented at AAN 2016; abstract 002
3. Zebinix® Data on File, May 2015
4. Hebeisen S, et al. Eslicarbazepine and the enhancement of slow inactivation of voltage-gated sodium channels: a comparison with carbamazepine, oxcarbazepine and lacosamide. Neuropharmacology 2015; 89:122-35
5. Soares-da-Silva P, et al. Eslicarbazepine acetate for the treatment of focal epilepsy: an update on its proposed mechanisms of action. Pharmacol Res Perspect. 2015; 3:e00124
6. Elger C, et al. Eslicarbazepine acetate: A double-blind, add-on, placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures. Epilepsia 2007; 48:497-504
7. Elger C, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia. 2009;50:454-63
8. Ben-Menachem E, et al. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res. 2010;89(2-3):278-85
9. Gil-Nagel A, et al. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in  adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand. 2009; 120:281-87
10. Pugliatti M, et al.  Estimating the cost of epilepsy in Europe: A review with economic modeling. Epilepsia 2007; 48:2224-33

Data di stesura: aprile 2016
Codice lavoro: Zebinix-UK2391d

Nuovi dati preclinici mostrano che lenvatinib in combinazione con everolimus induce una maggiore attività antitumorale rispetto ai due agenti singolarmente nel carcinoma renale

HATFIELD, Inghilterra, April 20, 2016 /PRNewswire/ —

DESTINATO ESCLUSIVAMENTE AI MEDIA DELL‘UE: NON DESTINATO AI GIORNALISTI DI SVIZZERA/AUSTRIA 

I dati presentati al meeting annuale dell‘American Association for Cancer Research confermano gli effetti significativi della terapia di combinazione e i possibili meccanismi di azione di  lenvatinib in associazione con everolimus 

Uno studio pre-clinico condotto con lenvatinib più everolimus^[1] in modelli di cellule endoteliali umane dimostra una maggiore inibizione dell’angiogenesi indotta dal fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, vascular endothelial growth factor) e dal fattore di crescita dei fibroblasti (FGF, fibroblast growth factor) rispetto a ciascun farmaco in monoterapia. L’associazione ha mostrato inoltre una maggiore inibizione dei FGF di base (bFGF, basic FGF), che la distingue da altri inibitori delle tirosin chinasi (TKI, tyrosine kinase inhibitor) anti-VEGFR2. Questi dati sono riportati in uno dei numerosi abstract su lenvatinib presentati questa settimana al meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) del 2016, tenutosi a New Orleans, negli Stati Uniti.

“Lenvatinib ed everolimus sembrano agire insieme per produrre  degli effetti significativi come terapia di combinazione tra cui attività sinergiche antiangiogeniche e antiproliferative contro le cellule endoteliali di vene ombelicali umane (HUVEC).  Ciò dipende dal fatto che i due farmaci insieme inducono un’unica inibizione simultanea del VEGFR-TK/FGFR-TK e della proteina bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Questo studio di laboratorio ha esaminato l’inibizione dei driver molecolari del cancro associati allo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, di cui i tumori hanno bisogno per crescere, e dei driver della crescita rapida delle cellule tumorali. Lo studio ha evidenziato una possibile base meccanicistica della combinazione di questi due farmaci che potrebbe spiegare il maggiore beneficio clinico osservato”, ha commentato Kenichi Nomoto, Presidente, Oncology Product Creation Unit, Eisai Product Creation Systems.

Lenvatinib è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (DTC, differentiated thyroid carcinoma) (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (RAI, radioactive iodine).^[2] Lenvatinib è un inibitore orale di più tirosin chinasi recettoriali (RTK, receptor tyrosine kinase), che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), in aggiunta ad altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF, platelet-derived growth factor) PDGFRα, KIT e il proto-oncogene RET (rearranged during transfection).

Uno studio recente di Fase II ha mostrato che lenvatinib in associazione con everolimus prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma a cellule renali (RCC, renal cell carcinoma) non resecabile in stadio avanzato, rispetto a ciascun trattamento in monoterapia.^[3]

Il maggiore effetto sinergico dell’associazione di lenvatinib ed everolimus è stato confermato in un secondo studio presentato all’AACR^[4], condotto su modelli di xenoinnesti di cellule di carcinoma renale (un innesto di tessuto o cellule prelevato da una specie e innestato su una specie diversa). I risultati indicano che lenvatinib in associazione con everolimus induce effetti antitumorali significativi grazie alla potente attività antiangiogenica di lenvatinib e all’attività antitumorale diretta di everolimus. L’analisi dell’espressione genica supporta altresì la modalità di azione in questo modello, ovvero Lenvatinib in monoterapia stimola la sovraregolazione dei geni correlati all’ipossia (cellule che arrestano l’ossigeno) ed everolimus riduce i geni correlati alla proliferazione. .

“Eisai mira all’eccellenza nel progresso scientifico e questi dati pre-clinici dimostrano la nostra ricerca ininterrotta di molecole che in futuro saranno utilizzate nella pratica clinica per il trattamento di pazienti affetti da malattie che limitano la vita, come il cancro del rene. Sebbene si sia solo nelle fasi iniziali, siamo incoraggiati da questi risultati perché sostengono ulteriormente la nostra domanda di autorizzazione all’immissione in commercio che servirà a mettere questa associazione efficace a disposizione dei pazienti affetti da cancro del rene”, ha commentato Gary Hendler, Presidente e Direttore Commerciale di Eisai Global Oncology Business Unit e Presidente e CEO di Eisai EMEA.

A gennaio 2015, Eisai ha presentato all’Agenzia europea dei medicinali (EMA) una nuova domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per l’uso di lenvatinib in associazione con everolimus per il carcinoma a cellule renali in stadio avanzato in pazienti già sottoposti a una terapia precedente mirata al VEGF. Una domanda simile è già stata presentata alla Food and Drug Administration negli Stati Uniti. A ottobre 2015, l’EMA in Europa ha concesso a lenvatinib una valutazione accelerata per il RCC in stadio avanzato.

Eisai si dedica a scoprire, sviluppare e produrre terapie oncologiche innovative in grado di fare la differenza e di avere un impatto sulle vite dei pazienti e delle loro famiglie. Questa passione per le persone rientra nella missione di Eisai nel settore della salute umana, human health care (hhc), che si sforza di comprendere meglio le esigenze dei pazienti e delle loro famiglie, allo scopo di aumentare i benefici forniti dall’assistenza medica.

Note per gli editori  

Lenvatinib  

Eisai sta attualmente conducendo alcuni studi clinici su Lenvima in diverse forme di tumore, tra cui carcinoma epatocellulare (Fase III), carcinoma a cellule renali (Fase II), carcinoma polmonare non a piccole cellule (Fase II) e carcinoma endometriale (Fase II).

Lenvatinib è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (DTC) (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (RAI).^[2]

Lenvatinib è stato approvato per il trattamento del carcinoma refrattario della tiroide negli Stati Uniti, in Svizzera, in Europa, nella Corea del Sud e in Giappone e la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è stata presentata in Canada, a Singapore, in Russia, in Australia e in Brasile. Lenvima ha ricevuto la designazione di farmaco orfano in Giappone per il carcinoma della tiroide, negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma papillare della tiroide di tipo follicolare, medullare, anaplastico, metastatico o localmente avanzato e in Europa per il carcinoma della tiroide follicolare e papillare.^[2]

Informazioni sulla modalità di legame innovativa di lenvatinib (tipo V)^[5],[6] 

Gli inibitori delle chinasi sono classificati in tipi diversi (dal tipo I al tipo V) in funzione del sito di legame e della conformazione della chinasi bersaglio con cui formano il complesso. La maggior parte degli inibitori delle tirosin chinasi attualmente approvati è di tipo I o II, tuttavia, secondo l’analisi strutturale dei cristalli ai raggi X, lenvatinib ha mostrato di possedere una nuova modalità di legame di tipo V dell’inibizione delle chinasi, diversa da quella dei composti esistenti. Inoltre, è stato confermato mediante un’analisi cinetica che lenvatinib induce un’inibizione rapida e potente dell’attività chinasica ed è stato suggerito che ciò potrebbe essere attribuibile alla sua modalità di legame innovativa.^[5],[6]

Informazioni su everolimus 

Everolimus è un trattamento raccomandato dalle linee guida della National Comprehensive Cancer Network come terapia di seconda linea per il carcinoma a cellule renali non resecabile, in stadio avanzato o metastatico.

È un tipo di trattamento chiamato inibitore della trasduzione del segnale. Gli inibitori della trasduzione del segnale arrestano alcuni dei segnali endocellulari che inducono la crescita e la suddivisione cellulari. Everolimus impedisce il corretto funzionamento di una particolare proteina chiamata mTOR che controlla altre proteine che innescano la crescita delle cellule tumorali. Quindi everolimus contribuisce ad arrestare la crescita del tumore o potrebbe rallentarla.^[7]

Informazioni sul carcinoma a cellule renali in stadio avanzato 

Il carcinoma a cellule renali ha origine nel rivestimento del tubulo contorto prossimale, ovvero i tubicini dei reni che filtrano il sangue ed eliminano i prodotti di scarto. Gli unici tumori del rene che non sono inclusi nella definizione di carcinoma a cellule renali sono i tumori della pelvi renale e degli ureteri.^[8]

Il trattamento standard per il carcinoma a cellule renali metastatico o avanzato è la terapia farmacologica target molecolare che è sviluppata per interferire con le cellule specifiche necessarie per la crescita e la progressione del tumore. Ciononostante, rimane una malattia per cui i pazienti hanno pochissime opzioni di trattamento.^[10]

Informazioni su Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd è una casa farmaceutica leader a livello mondiale nel settore Ricerca e Sviluppo con sede centrale in Giappone. Eisai delinea come missione aziendale l’impegno di “dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute”, filosofia definita da Eisai stessa “human health care” (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l’oncologia e la neurologia.

In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso i nostri investimenti e iniziative basate su partenariati al fine di migliorare l’accesso ai farmaci nel paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.

Per ulteriori informazioni su Eisai Co., Ltd., visitate il sito web http://www.eisai.com.

Informazioni sugli studi presentati all‘AACR 

Mitsuhashi et al – abstract n. 3262  

• Gli effetti di lenvatinib, di everolimus e della loro associazione sulla segnalazione intracellulare attivata da VEGF o bFGF sono stati analizzati in cellule endoteliali di vene ombelicali umane (HUVEC, human umbilical vein endothelial cell) mediante western blotting. Gli effetti dell’associazione di lenvatinib ed everolimus sulla proliferazione indotta da VEGF e bFGF o sulla formazione di tubuli di HUVEC sono stati esaminati utilizzando indici di associazione (CI, combination index).
• Le attività antitumorali sono state valutate nei modelli KP-1/VEGF o KP-1/FGF, dove l’angiogenesi e la crescita tumorali indotte da VEGF o FGF erano intensificate in topi nudi per effetto di una sovraespressione di VEGF o FGF in cellule KP-1 di carcinoma pancreatico umano.
• Lenvatinib ha inibito la fosforilazione di Erk1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) e S6 (Ser235/Ser236) indotta da VEGF o bFGF, a indicare l’inibizione del pathway sia di MAPK sia di mTOR-S6K-S6.
• Everolimus ha inibito la fosforilazione di S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) e S6 (Ser235/Ser236), ma non di Erk1/2.
• L’associazione ha mostrato una maggiore inibizione della fosforilazione di S6K (Thr421/Ser424) e S6 (Ser235/Ser236) rispetto a ciascun farmaco in monoterapia.
• L’attività inibitoria dell’associazione a vari rapporti molari era prevalentemente aggiuntiva per la proliferazione indotta da VEGF (IC: 0,799-1,167) e prevalentemente sinergica per la formazione di tubuli indotta da bFGF (IC: 0,469-0,741). Nei modelli di xenoinnesto KP-1/VEGF o KP-1/FGF, lenvatinib, everolimus e la loro associazione (p.o., qd x 14) hanno inibito significativamente la crescita tumorale rispetto al vettore.
• Inoltre, l’associazione di lenvatinib (7,5 mg/kg) ed everolimus (15 mg/kg) ha mostrato un’attività antitumorale significativamente maggiore rispetto a una dose più elevata di lenvatinib (10 mg/kg) o di everolimus (30 mg/kg) in monoterapia.
• L’inibizione verticale dei pathway di segnalazione angiogenica indotta da lenvatinib (RTK) ed everolimus (mTOR) potrebbe contribuire a una maggiore attività antiangiogenica grazie al doppio bersaglio del pathway di mTOR-S6K-S6.

Adachi Y et al – abstract n. 3264 

• L’attività antitumorale del trattamento orale con lenvatinib (10 mg/kg), everolimus (30 mg/kg) e l’associazione di lenvatinib ed everolimus per 1 o 2 settimane è stata valutata in due modelli di xenoinnesto di RCC umano (A-498 e Caki-1). Gli effetti antiproliferativi e antiangiogenici sono stati valutati mediante immunoistochimica utilizzando rispettivamente l’anticorpo anti-Ki67 e l’anticorpo anti-CD31. L’induzione dell’apoptosi è stata rilevata mediante dosaggio TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labelling), un metodo di rilevamento della frammentazione del DNA mediante marcatura dell’estremità terminale degli acidi nucleici. È stato inoltre determinato il profilo di espressione genica dei campioni di tumore mediante analisi microarray.
• L’attività antitumorale dell’associazione di lenvatinib ed everolimus è risultata maggiore di quella di ciascun farmaco somministrato in monoterapia in modelli di xenoinnesto A-498 e Caki-1. L’associazione ha indotto una regressione del tumore senza alcun calo ponderale marcato. L’analisi IHC ha evidenziato una riduzione della densità dei microvasi nel gruppo trattato con lenvatinib e nel gruppo trattato con l’associazione, nonché una riduzione della percentuale di cellule proliferative nel gruppo trattato con everolimus e nel gruppo trattato con l’associazione nel modello A-498. Con il dosaggio TUNEL si è osservata un’induzione significativa dell’apoptosi solo nel gruppo trattato con l’associazione. L’analisi del profilo di espressione genica nei tumori del modello di xenoinnesto A-498 ha supportato inoltre questi risultati: lenvatinib in monoterapia ha indotto la sovraregolazione dei geni correlati all’ipossia ed everolimus ha ridotto i geni correlati alla proliferazione. L’associazione di questi due farmaci ha indotto combinazioni delle variazioni delle espressioni geniche determinate da ciascun trattamento in monoterapia.

Bibliografia  

1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR 2016; n. 3262

2. SPC Lenvima. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: March 2016

3. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Available at http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract . Last accessed: April 2016

4. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in Human RCC Xenograft Models. AACR 2016; n. 3264

5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6

7. SPC Afinitor. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001038/WC500022814.pdf  Accessed: April 2016

8. Cancer Research UK. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolimus . Accessed: March 2016