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Il farmaco generico e le norme sulla responsabilità nella prescrizione

Questioni giuridiche sulla responsabilità nella prescrizione dei farmaci con focus sul farmaco no brand. Parla l’Avvocato Andrea Castelnuovo.

Per effetto dell’articolo 1-bis del decreto-legge 27 maggio 2005 n.87 (convertito, con modificazioni, dalla legge 26 luglio 2005 n. 149), tanto per complicare inutilmente la vita agli operatori, ciò che in tutto il mondo viene chiamato “medicinale generico” in Italia deve essere definito “medicinale equivalente”, che probabilmente al nostro legislatore pareva una formula più politicamente corretta.

È ben strano, tuttavia, che lo stesso legislatore pochi mesi più tardi, quando emana il codice comunitario dei medicinali di cui adesso andiamo discutere, continui a utilizzare la definizione di “generico” in luogo di “equivalente”, pur ricordando nel medesimo articolo 8 che la legge del 2005 obbliga a chiamarlo equivalente!

L’articolo 6 del D.Lgs. n. 219/2006 (il Codice comunitario dei medicinali) stabilisce che “Nessun medicinale può essere immesso in commercio sul territorio nazionale senza aver ottenuto un’autorizzazione dell’AIFA o un’autorizzazione comunitaria” da parte dell’EMA.

L’articolo 8 stabilisce la procedura per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco “innovatore”: alla domanda occorre allegare, per quanto qui ci interessa i risultati: l) delle prove farmaceutiche (chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche); 2) delle prove precliniche (tossicologiche e farmacologiche); 3) delle sperimentazioni cliniche.

Lo stesso Codice, con l’articolo 10, prevede la “domande semplificate di AIC per i medicinali generici” e stabilisce che in deroga all’articolo 8, comma 3, lettera l), il  richiedente  non  è  tenuto  a  fornire  i risultati delle prove precliniche  e  delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il   medicinale  è  un  medicinale  generico  di  un  medicinale  di riferimento  che  è autorizzato  o  è  stato  autorizzato  a norma dell’articolo 6  da  almeno  otto  anni  in  Italia o nella Comunità europea.

Il quinto comma dell’articolo 10 definisce medicinale generico “un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

La norma dice che “i vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano, in base alle informazioni supplementari fornite dal richiedente, differenze significative, né delle proprietà relative alla sicurezza, né di quelle relative all’efficacia” e che “le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica”.

Non è mia intenzione invadere il campo scientifico dei farmacologi, ma occorre ricordare che gli studi di bioequivalenza vengono effettuati su (pochi: il minimo è 12) volontari sani, maschi, che assumono una sola dose del farmaco di riferimento, vengono poi sottoposti a wash-out, assumono poi una dose del farmaco test e via incrociando.

Insomma, si potrebbe dire che è una inevitabile fictio iuris quella in base alla quale si estendono gli effetti degli studi di bioequivalenza agli effettivi pazienti che assumeranno farmaco, ma è una finzione (scientificamente fondata, beninteso) della quale non si può non tener conto.

Ora uno studio del genere è certamente funzionale allo scopo, ma non possiamo dimenticare che la platea dei destinatari effettivi finali del farmaco immesso in commercio non è costituito da maschi sani, giovani, che assumono una sola dose di farmaco, perfettamente controllati in un laboratorio: è facile invece che quel farmaco venga assunto da pazienti cronici che lo prendono tutti i giorni, in combinazione con tanti altri farmaci per tutte le altre patologie di cui i pazienti (soprattutto quelli anziani, cioè la maggior parte) sono affetti; e teniamo anche in considerazione che può capitare che magari ogni tanto il paziente si induca in errore e prenda due volte lo stesso farmaco semplicemente perché si ritrova in casa due scatole diverse contenenti compresse di colore forma diversa, anche se contengono lo stesso principio attivo.

E magari può capitare, in letteratura i casi sono già evidenti, che il marito assuma l’farmaco della moglie e viceversa solo perché il blister è esattamente identico, visto che il produttore è lo stesso.

La tematica dei farmaci LASA (look alike – sound alike) è di una certa complessità, esistono normative ministeriali ben fatte e sicuramente efficaci, ma tuttavia bisogna considerare che il fruitore del prodotto farmaceutico non è sempre un raffinato latinista, non è quasi mai un professore di farmacologia, molto spesso non è neppure un medico! E che pertanto occorre in qualche maniera guidare il paziente per mano nel percorso quotidiano di assunzione di diversi farmaci cercando di evitare il più possibile che l’errore accada e che le cattive abitudini prendano il sopravvento (sappiamo tutti quanto la complicazione e la confusione contribuiscano in maniera significativa all’abbandono delle terapie e quindi alla sostanziale inefficacia delle stesse).

In un ipotetico paese di Bengodi, nel quale non esistono problemi di natura finanziaria, la tematica del farmaco generico semplicemente non esisterebbe: non esiste un’esigenza naturale o scientifica di avere a disposizione più d’un farmaco con la medesima composizione qualitativa e quantitativa di principio attivo, perché il paziente ha la semplice esigenza di avere il farmaco giusto per la propria patologia, prescritto da un medico che non abbia alcun tipo di influenza che non sia quella della pura scienza, il tutto (ovvio) pagando meno possibile…

In buona sostanza, il farmaco generico è un tema di natura legale e finanziaria e non anche, non solo, di natura scientifica.

Non siamo nel Bengodi, però, da noi la spesa farmaceutica è importante e viene sostenuta in grandissima parte dal servizio sanitario nazionale con denaro pubblico, sicché i criteri di razionalizzazione della spesa e di risparmio (e di “non spreco”, soprattutto) sono fondamentali e non possono essere ignorati, anzi.

Il farmaco generico fa risparmiare, questo è il punto fondamentale ed è il leitmotiv di tutta la questione.

L’affermazione è vera, ma bisogna intendersi sul suo significato e la sua portata: è vero che se l’ordinamento non consentisse ai produttori di farmaci generici di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio dei loro preparati bioequivalenti una volta che il farmaco di riferimento abbia perso il brevetto (posto che, come tutte le invenzioni industriali assistite da brevetto, anche i farmaci dopo un certo lasso di tempo perdono la tutela brevettuale), i produttori dei farmaci originali con tutta probabilità non avrebbero alcun incentivo ad abbassare i prezzi.

È ormai da quasi 15 anni, infatti, che il prezzo del farmaco generico più economico disponibile sul mercato costituisce il c.d “prezzo di riferimento” o “prezzo di rimborso”: l’articolo 7 della Legge 405 del 2001 dispone infatti che i medicinali a brevetto scaduto sono rimborsati al farmacista dal SSN fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale.

Questo vuol dire che se il medico prescrive al paziente un farmaco a brevetto scaduto (stiamo parlando, naturalmente, di farmaci di fascia A), il servizio sanitario rimborsa al farmacista non il prezzo di quella confezione ma un prezzo virtuale che il prezzo di riferimento, cioè quello del generico più economico: se dunque il paziente, a fronte di una prescrizione del medico priva della clausola di “non sostituibilità” di cui diremo, riceve dal farmacista il farmaco branded o il generico X o il generico Y, ciò che lo Stato paga è solo è semplicemente il “prezzo di riferimento”, e se la scatola che il paziente compra in farmacia costa di più di questo prezzo di riferimento sarà il paziente a doversi far carico del sovrapprezzo. È il cosiddetto co-payment.

Dunque, stando così le cose, il fatto che il medico prescriva il farmaco branded o il farmaco generico non ha alcuna rilevanza sotto il profilo del costo a carico del servizio sanitario nazionale, perché lo Stato paga sempre comunque un prezzo virtuale che è il più basso sul mercato.

Il risparmio indotto dall’esistenza sul mercato dei farmaci generici è, dunque, un risparmio a livello macroeconomico, perché la spinta concorrenziale impone ai produttori dei farmaci branded che abbiano perso il brevetto di allineare al ribasso i propri prezzi per restare sul mercato e non farsi completamente eliminare dai produttori dei farmaci generici.

Non si spiega, alla luce di queste semplicissime considerazioni, perché non sia ancora sopita la diatriba che riguarda il rapporto tra farmaco griffato e farmaco generico sotto il profilo del risparmio per il servizio sanitario nazionale: probabilmente è una diatriba mal impostata, perché ciò che fa risparmiare non è la scelta che il paziente faccia tra la scatola che non preveda un co-payment e quella che lo preveda, ma è a monte, nella scelta del medico tra il prescrivere nell’ambito della classe/categoria terapeutica un farmaco a brevetto ormai scaduto oppure un farmaco non ancora genericato.

Certo, non si può sottacere che anche la quota che il paziente paga di tasca propria incide sul complesso della spesa farmaceutica ed è giusto che i farmacoeconomisti tengano conto anche di questo aspetto: ma è senz’altro sbagliato sostenere sic et simpliciter che vi sia un risparmio per il servizio sanitario se il paziente si faccia consegnare in farmacia una scatola piuttosto che l’altra.

Se sussistono valide ragioni cliniche per indirizzare il medico a prescrivere un farmaco nuovo o un farmaco vecchio a parità di prestazione terapeutica, si può condividere che le Asl ed in genere il sistema del servizio sanitario (così come le società scientifiche nel redigere le linee guida ed i protocolli) indichino al prescrittore una scelta quale preferenziale rispetto all’altra.

Ciò che invece davvero non convince, sotto il profilo giuridico, è la spinta verso l’una o l’altra prescrizione laddove si tratti di scegliere, a fronte della scelta di prescrivere al paziente una determinata molecola, la scatola griffata o la scatola del genericista X o del genericista Y.

Per rendere il ragionamento ancora più chiaro, in soldoni: se il paziente ha bisogno di una statina e io, che sono il suo medico, ritengo che possa essere utilmente trattato con una statina a brevetto scaduto, gliela prescrivo e posso scegliere se prescrivergli la semplice molecola (sicché il farmacista gli consegnerà, salvo diversa richiesta del paziente, il farmaco generico che costa di meno) oppure se prescrivergli un particolare farmaco a base di quel principio attivo (apponendo cioè sulla ricetta la clausola di non sostituibilità, che può essere apposta tanto al farmaco branded quanto al generico). Se invece ritengo che questo paziente abbia bisogno di una particolare statina ancora tutelata da brevetto, gliela prescriverò.

Ebbene, per quanto riguarda l’aspetto della responsabilità, è evidente che quel medico dovrà poter sostenere in base a dati scientifici, evidenze cliniche, studi e letteratura la propria scelta per una delle varie ipotesi (farmaco nuovo, farmaco brevetto scaduto, quel particolare generico, il griffato).  Se invece la ragione della scelta di un farmaco piuttosto che dell’altro sta semplicemente nell’aspetto finanziario, sarà ben difficile difendere l’operato di quel medico, laddove ovviamente la prescrizione non abbia ottenuto i risultati sperati o, peggio, abbia aggravato la situazione del paziente o comunque sia stata terapeuticamente inefficace.

Se tutto va bene, ovviamente, non viene neppure a sorgere una questione di responsabilità professionale. Ricordiamoci sempre che la responsabilità è una responsabilità per danno, non per mera condotta.

Per quanto riguarda la scelta se apporre o meno la clausola non sostituibilità in favore di una formulazione che costi più del prezzo di riferimento, è chiaro che il medico dovrà anche tener conto del fatto che il paziente possa o non possa sostenere la spesa per il co-payment, ma qui si tratta di non accedere a soluzioni semplicistiche che conculchino il diritto dovere del medico di prescrivere secondo scienza e coscienza, e il diritto del paziente ad avere da parte del medico la migliore delle prescrizioni senza che l’aspetto finanziario sotteso alla ricetta prevalga sull’aspetto scientifico e quindi terapeutico.

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La nuova legge del 2014 sul rimborso del farmaco off label

L’Avv. Andrea Castelnuovo affronta il tema della prescrizione del farmaco off label parlando della nuova legge introdotta nel 2014.

Nel 2014 è entrata in vigore una nuova norma che modifica sensibilmente tutta la tematica della prescrizione del farmaco off label: il Decreto Legge 36 del 20 marzo 2014 (ampiamente, anzi clamorosamente, modificato dalla legge di conversione del 16 maggio) ha introdotto dopo l’articolo 4 di cui abbiamo parlato, il nuovo comma 4 bis all’art 1 della legge 648 del 1996 che così dispone: 4-bis. Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sono inseriti nell’elenco di cui al comma 4, con conseguente erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale, i medicinali che possono essere utilizzati per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza. In tal caso l’AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti e assume tempestivamente le necessarie determinazioni».

Questa norma si inserisce nell’ambito di una riforma della normativa sugli stupefacenti per effetto di una pronuncia della corte costituzionale che aveva dichiarato costituzionalmente legittime alcune norme, e prende la stura dalla nota vicenda (assurta all’onor di cronaca) dei farmaci per il trattamento delle maculopatie con iniezioni intravitreali.

Il caso fu, ed è, di notevole interesse scientifico, legale e poi anche giudiziario visto che sono ancora in corso i procedimenti che lo hanno ad oggetto. Ecco che cosa successe.

Dopo le limitazioni all’utilizzo di farmaci off label previste dalla Finanziaria 2007, con determinazione del 23 Maggio 2007 l’AIFA inserì il bevacizumab nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN, ossia la fascia H, per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare.

Il bevacizumab era ed è un farmaco utilizzato off label dagli oculisti per il trattamento della AMD, e la sua rimborsabilità si contrapponeva alla non-rimborsabilità di due farmaci on label, specificamente autorizzati per la degenerazione maculare correlata all’età: il pegaptanib (immesso in commercio in Italia nell’ottobre 2006) e il ranibizumab (è un frammento anticorpale del bevacizumab, con alcune modifiche nella sequenza aminoacidica che ne aumentano il legame al VEGF, la cui commercializzazione è stata approvata dall’EMA il 30 gennaio 2007).

Il trattamento intravitreale con bevacizumab era da ritenersi doppiamente off label: 1) il bevacizumab, un anticorpo direttamente correlato al ranibizumab, è autorizzato per il trattamento del cancro colorettale e del carcinoma mammario metastatico, e 2) non ne è prevista la somministrazione per via intravitreale.

Sta di fatto che il ranibizumab è molto più economico rispetto ai due farmaci on label, il che sembra esser stata la vera ragione per cui l’Agenzia per due anni ha consentito che il farmaco off label, di fatto, fosse l’unico effettivamente utilizzabile ed utilizzato.

Solo con la Determinazione del 4 marzo 2009 l’AIFA ha modificato la Determinazione del 23 maggio 2007, quale inevitabile conseguenza del fatto che ai due farmaci approvati per quell’indicazione terapeutica, già in classe C, con Determinazioni del 4 dicembre 2008, , e’ stata attribuita la classe H. Nella parte motivazionale della Determinazione, si legge che stante la normativa (legge 648) “il farmaco non possa più essere inserito nella lista per le indicazioni per le quali esistono farmaci approvati e che vada quindi regolarizzata la posizione del «bevacizumab (Avastin)» rispetto ai due nuovi farmaci rimborsati per tale indicazione”.

L’AIFA ha dunque limitato l’erogabilità del bevacizumab (già inserito nell’elenco ex legge n. 648 per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare) per le seguenti indicazione terapeutica: 1) trattamento delle maculopatie essudative non correlate all’età e 2) trattamento delle maculopatie essudative correlate all’età già in trattamento con bevacizumab; trattamento del glaucoma neovascolare. Criteri di esclusione: degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età, maculopatie non essudative e patologie oculari non caratterizzate da neovascolarizzazione.

La determinazione AIFA 4 marzo 2009 è stata annullata nel maggio 2010 dal TAR del Lazio ritenendola illegittima nella parte in cui manteneva “la rimborsabilità di “Avastin“ per le Maculopatie essudative correlate all’età, già in trattamento con il principio attivo “bevacizumab” per “violazione dell’art,1 della legge n.648/1996, che consente l’utilizzazione di farmaci “off label“ (e cioè al di fuori delle indicazioni terapeutiche autorizzate) in casi eccezionali in cui non si rinvengono alternative terapeutiche valide per il trattamento di una determinata patologia, prevedendone altresì la rimborsabilità a totale carico del S.S.N.”

Oggi, dopo che il problema avuto altre vicissitudini anche di carattere giudiziario, il legislatore ha ritenuto di risolvere la questione inserendo il nuovo comma quattro bis nella legge 648.

Dobbiamo osservare che, tuttavia, la questione della legittimità dei trattamenti off label resta aperta, posto che la legge 648 si occupa di off label sotto il profilo della rimborso mentre la legge 94 si occupa del diverso profilo della “legalità” della prescrizione, secondo parametri che non necessariamente coincidono.

E il nuovo comma 4 bis modifica ed integra il disposto della legge 648, ma non incide sui paletti di legalità fissati dalla legge 94: mi pare, leggendo il testo delle due norme in maniera sinottica, che dal punto di vista della legge Di Bella la mancanza di un’alternativa on label continui a rimanere uno dei parametri per cui la prescrizione off label sia legittima mentre, sotto il profilo della legge 648 ossia della rimborsabilità del farmaco, questo paletto può venire a mancare per effetto del nuovo comma quattro bis.

Siamo alle solite: il doppio binario tra normativa che stabilisce regole di condotta normativa che ad oggetto gli aspetti finanziari ed economici si va divaricando sempre di più e la distanza talvolta pare incolmabile. La legge stabilisce delle regole per prescrivere un farmaco al di là dell’indicazione terapeutica prevista dalla AIC e tra queste regole c’è quella per cui non posso prescrivere in questo modo se esiste un farmaco approvato per quella particolare patologia, dall’altra parte abbiamo una norma di carattere finanziario che stabilisce che un farmaco può essere rimborsato dal servizio sanitario nazionale anche se approvato per un’indicazione terapeutica diversa rispetto a quella per cui viene prescritto, ed in questo bailamme non si capisce con quanta serenità il medico possa procedere e con quanta efficienza il servizio sanitario possa dispensare.

È anche di un certo interesse comparare il testo originario del decreto legge di marzo con quello che abbiamo appena riportato essere il testo definitivo risultante dalla legge di conversione. Il testo originario, che oggi ovviamente non è più in vigore essendo sostituito dalla legge che ha convertito il decreto, era il seguente, e stabiliva una procedura assai più complessa:

4-bis. Nel caso in cui l’AIC non comprenda un’indicazione terapeutica per la quale si ravvisi un motivato interesse pubblico all’utilizzo, l’AIFA può registrarla, previa cessione a titolo gratuito al Ministero della salute dei diritti su tale indicazione da parte del titolare dell’AIC.

Qualora il titolare dichiari di volerla direttamente registrare, sono definiti con l’AIFA i termini e le modalità di avvio degli studi registrativi relativi alla medesima indicazione. Nel caso in cui il titolare si opponga immotivatamente alla registrazione dell’indicazione terapeutica di interesse pubblico ne viene data adeguata informativa nel sito istituzionale dell’AIFA.

4-ter. Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei farmaci autorizzati, l’indicazione terapeutica per la quale sia stato avviato l’iter di registrazione ai sensi del comma 4-bis può essere inserita provvisoriamente nell’elenco di cui al precedente comma 4 con conseguente erogazione dello stesso a carico del SSN nel caso in cui, a giudizio della Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA, tenuto anche conto dei risultati delle eventuali sperimentazioni e ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, nonché della relativa onerosità del farmaco autorizzato per il SSN il farmaco sia sicuro ed efficace con riferimento all’impiego proposto rispetto a quello autorizzato. In tal caso AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti ed assume tempestivamente le necessarie determinazioni.

4-quater. L’inserimento provvisorio ai sensi del comma 4-ter è disposto in attesa che siano disponibili i risultati delle sperimentazioni cliniche condotte sul farmaco e diviene definitivo previa valutazione positiva della Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA.

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La normativa di riferimento per i farmaci off-label

L’Avv. Andrea Castelnuovo fa chiarezza su quale sia la normativa che disciplina i farmaci off label.

Essenzialmente l’off label è disciplinato da tre fonti normative: la Legge 8/4/1998 n. 94, la Legge 23/12/1996 n. 648 e il Decreto Ministeriale 8/5/2003.

L’art. 3 della Legge 94, meglio nota come “legge Di Bella”, (rubricato “Osservanza delle indicazioni terapeutiche autorizzate”) stabilisce le seguenti regole:
A) il medico, nel prescrivere un medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio;
B) in singoli casi il medico – sotto la sua diretta responsabilità – può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata (oppure riconosciuta agli effetti della 648 del 1996, di cui diremo), alle seguenti condizioni:
1. previa informazione del paziente,
2. previa acquisizione del consenso del paziente,
3. se il medico ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali on-label, ossia per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione,
4. purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale.
La legge dispone che in nessun caso il ricorso (anche improprio) del medico alla facoltà di curare con farmaci off label può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del SSN, al di fuori dell’ipotesi disciplinata dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648.
Il quinto comma dell’articolo 3 prevede che la violazione, da parte del medico, di queste disposizioni sia oggetto di procedimento disciplinare, e che in caso di violazione la sanzione minima irrogabile sia la sospensione dall’esercizio dell’attività professionale.

La legge 23/12/1996 n. 648 stabilisce che, qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale:
1. i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale,
2. i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica
3. i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata (off label, cioè), inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dall’AIFA

Il D.M. 8/5/2003 regolamenta l’uso compassionevole del farmaco assicurando ai pazienti l’accesso a terapie farmacologiche sperimentali con oneri a carico delle imprese produttrici, cui il medico può chiedere il farmaco.
L’autorizzazione è rilasciata – quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita – se:
a) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;
b) i dati disponibili sulle sperimentazioni di cui alla lettera a) siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto.

Su questa normativa di base, sono intervenute due norme contenute nelle leggi finanziarie per il 2007 ed il 2008. Iniziamo da quest’ultima.
L’art 1 comma 349 della Legge Finanziaria 2008 (Legge 24 Dicembre 2007, n. 244) pone un parametro importante alla discrezionalità della valutazione con cui l’AIFA inserisce i farmaci nell’elenco di cui alla legge 648 (farmaci off label a totale rimborso): la Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA valuta, oltre ai profili di sicurezza, la presumibile efficacia del medicinale, sulla base dei dati disponibili delle sperimentazioni cliniche già concluse, almeno di fase seconda.

L’art. 1 comma 796 lettera Z, della Legge 296/2006 (Finanziaria 2007) ha sostanzialmente vietato l’off label sistematico in sede ospedaliera a spese del SSN: la facoltà di fare off label secondo la legge 94 “non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Servizio sanitario nazionale, che, nell’ambito dei presìdi ospedalieri o di altre strutture e interventi sanitari, assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all’immissione in commercio, quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento. Il ricorso a tali terapie è consentito solo nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali.
C’è da dire che l’AIFA ha aggiornato con Determinazioni 29/5/2007 e 16/10/07 l’elenco dei farmaci di cui alla legge 648/96 ponendo particolare riguardo ai settori dell’oncologia e della pediatria, i quali maggiormente avrebbero risentito di un’interpretazione restrittiva della norma contenuta nella Legge Finanziaria.

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L’OFF LABEL e la responsabilità nella prescrizione del farmaco

L’Avv. Andrea Castelnuovo parla delle questioni giuridiche sulla responsabilità nella prescrizione del farmaco con un focus sull’off label.

Di norma il medico deve utilizzare e prescrivere i farmaci secondo le indicazioni terapeutiche per le quali è stata autorizzata la sua immissione in commercio.
Esiste però la possibilità di farne uso per trattare patologie diverse o con modalità di somministrazione o posologia differenti (in questo si sostanzia l’off label), ma dobbiamo sapere che per esercitare legittimamente questa pratica – che si ispira alla teorica della libertà di cura – la legge stabilisce precisi paletti.

Questi paletti vennero posti dal legislatore, colmando il precedente vuoto normativo, quando si trattò di disciplinare la sperimentazione ufficiale del c.d. Multitrattamento Di Bella.

Negli anni ‘90 accadde che numerosi malati terminali di cancro, pazienti trattati secondo il “protocollo” del M.D.B., ricorsero ai Pretori (oggi il Pretore non esiste più, in quanto le funzione di quel giudice sono state attribuite alla competenza del Tribunale), chiedendo al giudice di ordinare alla ASL di somministrare loro gratuitamente la somatostatina. Come noto, quel farmaco era gratuitamente prescrivibile in fascia A per alcune malattie quali l’acromegalia ma non per i tumori, ed era reperibile solo con difficoltà nelle farmacie italiane al costo di £ 500.000 circa a dose. Le ASL sostenevano che sarebbe stato anomalo porre a carico del SSN l’impiego sistematico di farmaci per indicazioni diverse da quelle approvate con il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Ebbene, molti Pretori stabilirono che la richiesta dovesse essere accolta in quanto volta alla tutela del diritto alla salute sancito dall’art. 32 della Costituzione, quindi ordinarono in via d’urgenza alle ASL di somministrare gratuitamente il farmaco allorché, in presenza di sindromi di particolare gravità, esso apparisse l’unico potenzialmente efficace in assenza di ogni altra valida alternativa terapeutica.

Come sappiamo, la sperimentazione ufficiale sul M.D.B. diede esito negativo, ma il decreto legge n° 23 del 1998 (convertito nella Legge 94) che introdusse la sperimentazione, è rimasto a dare una disciplina dell’off label. Infatti, pur riguardando precipuamente le sperimentazioni cliniche in campo oncologico, introduce «altre misure in materia sanitaria», e nel preambolo si fa certo riferimento al «multitrattamento Di Bella», ma anche, in via generale, all’impiego di medicinali per indicazioni terapeutiche non autorizzate. Ne consegue che, pur trovando la propria essenziale ragion d’essere nell’esigenza di «disciplinare, in via eccezionale, la sperimentazione clinica del multitrattamento Di Bella» e di dare risposta ai problemi correlati, il predetto decreto-legge non si limita a tale vicenda, per cui non vi è discriminazione oggettiva a danno dei farmaci che compongono detta terapia.

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Farmaco generico e questioni di carattere medico legale: gli eccipienti

L’Avv. Andrea Castelnuovo parla delle questioni giuridiche sulla responsabilità nella prescrizione del farmaco generico con focus sul tema degli eccipienti.

Il primo tema quando si parla di questioni giuridiche sulla responsabilità nella prescrizione del farmaco è quello degli eccipienti, in quanto il farmaco generico può contenerne di diversi rispetto all’originatore. Si tratta di un portato della norma contenuta nell’articolo 10 del codice dei medicinali.

La normativa che si è succeduta nel tempo ha tenuto conto della possibilità che gli eccipienti contengano allergeni o comunque sostanze non adatte al singolo paziente, con la possibilità di escludere con la clausola di non sostituibilità determinate formulazioni che contengano determinati eccipienti per determinati pazienti. Il vero problema, che angoscia la classe medica e che dovrebbe angosciare anche la platea dei pazienti, e che è molto difficile per il medico avere un panorama completo e dettagliato di tutta la pletora di farmaci generici che entrano in commercio e della loro composizione per quanto attiene agli eccipienti.
Se il farmaco avesse tra gli eccipienti zucchero, glutine oppure olio di soia ed il paziente fosse diabetico, celiaco o allergico alla soia? Probabilmente, se quel paziente assumerà il farmaco per un tempo e con dosi sufficienti a far insorgere la reazione allergica, potrebbe sospettarsi un profilo di responsabilità del medico per non aver controllato che il medicinale assunto dal paziente non fosse immune da effetti collaterali dannosi prevedibili ed evitabili.
Esiste, sul tema, una certa casistica in letteratura.

Le indicazioni terapeutiche

A norma della legge 94/1998 (legge “Di Bella” sull-off label) il rispetto delle indicazioni terapeutiche contenuti della scheda tecnica fondamentale per il medico, posto che una prescrizione off label è legittima solo se rispetta determinati parametri scientifici e legali: per quanto qui ci interessa, uno di questi parametri è che non esista un’alternativa on label.

Ora, accade molto spesso che vi siano differenze nel numero delle indicazioni terapeutiche tra il farmaco originator e i suoi generici: perché, posto che contengono la stessa quantità e qualità di principio attivo ?
Se contengono la stessa quantità e qualità di principio, se sono bioequivalenti, se sono stati approvati dall’autorità regolatoria (Aifa o Ema), non si vede come mai il farmaco A debba avere in ipotesi cinque indicazioni terapeutiche e il farmaco B che è il suo generico ne possa avere due o tre o anche solo una.
La ragione è fondamentalmente di carattere burocratico: si tratta di farmaci vecchi, che originariamente erano approvati in un singolo Stato e non con la procedura accentrata come oggi succede quasi sempre presso EMA. Quando il produttore di farmaci generici richiede l’autorizzazione all’immissione in commercio, il generico in questione porterà con sé tutte le caratteristiche del dossier del farmaco originale dal quale era stato “copiato”, ivi comprese le indicazioni terapeutiche. Può capitare che queste indicazioni nello stato di origine fossero diverse rispetto a quelle del medesimo principio attivo e del medesimo farmaco approvato in Italia, e quindi può accadere che un generico di un farmaco che in Italia ha 7-8 indicazioni terapeutiche, si porti soltanto quelle due o tre che nell’altro paese europeo erano sue proprie.

Qual è il problema dal punto di vista medico legale?
Poniamo che il medico prescriva un farmaco X senza apporre la clausola di non-sostituibilità, e poniamo che il farmacista (con l’accordo del paziente, che non ha alcuno strumento scientifico per dire la sua) sostituisca il farmaco X con il generico Y, che però non ha tra le indicazioni terapeutiche proprio quella patologia di cui soffre il paziente. Si tratterebbe, ovviamente, di una sorta di off-label implicito, al di fuori di ogni possibilità per il medico di applicare i parametri stabiliti dalla legge Di Bella. Abbiamo visto con quanta severità i giudici puniscono il medico che cagioni danno ad un paziente in violazione della normativa sull’off-label.

Purtroppo in Italia non esiste uno strumento conoscitivo analogo all’Orange Book statunitense, sicché il povero medico italiano nella pratica quotidiana ha enormi difficoltà a conoscere la scheda tecnica di tutti i farmaci generici in commercio se non addirittura, come credo, annega in una sostanziale impossibilità: tuttavia dobbiamo sapere che è illusorio pretendere di architettare una difesa efficace limitandosi a rilevare la difficoltà di conoscere le eventuali differenze di indicazione terapeutica tra originatori e generici e tra generici e generici.
Idem per quanto riguarda le differenze di eccipienti tra gli uni e gli altri, il che lascia intendere che il medico possa trovarsi privo di serie prospettive difensive da una accusa di malpractice del genere.

Ora, la questione è stata sottoposta all’Aifa che, in risposta al quesito, ha formulato un parere (AIFA prot. STD4/191.P del 16.02.2011), nel quale afferma che: “Le differenze di indicazioni di Plavix e suoi generici sono il semplice risultato del fatto che molti dei generici di Plavix provengono da procedure europee di MRP/DC (Mutuo riconoscimento); essi hanno avuto come riferimento il Plavix registrato da uno Stato membro diverso dall’Italia e possono essere a utorizzati con indicazioni formulate in maniera diversa da quelle del prodotto italiano. Il Plavix e i suoi generici non sono un’eccezione in quanto la differenza delle indicazioni terapeutiche è piuttosto la norma nelle procedure europee diverse dalla centralizzata. In questo contesto è possibile rassicurare tutti che la prescrizione di un medicinale al posto di un altro non costituisce una prescrizione off-label perché la sostituibilità di un originator (esempio con un suo generico) si basa sulla documentazione di bioequivalenza e non sull’esecuzione di studi preclinicici e clinici.”
Se il concetto può anche essere condivisibile perché è vero che l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco generico non si basa su studi preclinici e clinici ma semplicemente sulla bioequivalenza, è anche vero che la legge Di Bella non consente con tutta tranquillità una argomentazione così netta.

Se la legge Di Bella stabilisce che uno dei requisiti di legittimità e legalità di una prescrizione off label sia l’inesistenza di un’alternativa on label, e se questa norma è ancora in vigore (lo è senz’altro) essa vale per disciplinare ogni tipo di rapporto tra farmaci, anche quello tra il farmaco originator e i suoi generici.
Il valore della nota-parere dell’autorità regolatoria è certamente importante posto che, dovendo difendere un medico eventualmente accusato di aver violato la legge Di Bella non gestendo il fatto che il paziente assumesse (in luogo dell’originator o di un generico approvato per quella specifica indicazione) un generico senza la specifica indicazione terapeutica relativa alla patologia della quale affetto, una fondamentale carta da giocare sarebbe questo documento ufficiale. Lo dice l’Aifa, non è un off label.
Nella prospettiva inversa, cioè dovendo sostenere la tesi opposta, si potrebbe anche affermare che quel parere non tiene conto del dettato testuale della legge Di Bella e che, in quanto emesso da un’autorità regolatoria, sarebbe stato meglio se avesse avuto le caratteristiche di un atto normativo di estensione delle indicazioni terapeutiche dell’originator a tutti quanti i suoi generici, d’ufficio e una volta per tutte.
Quel che spiace e che l’occasione di far chiarezza sul punto sembra essere stata sprecata, e che probabilmente una vicenda come quella che stiamo esaminando troverebbe difficilmente una soluzione netta, visto l’ingarbugliamento nel quale ci si trova.

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Comunicati

La prescrizione del farmaco generico e il biocreep

L’Avv. Andrea Castelnuovo affronta alcune questioni giuridiche sulla responsabilità nella prescrizione del farmaco generico e spiega il fenomeno del biocreep.

Un tema di matrice medico-legale che viene in esame parlando di farmaci generici è il fenomeno del cosiddetto bio creep.
Sappiamo che può esistere e che è universalmente tollerata ed è ineluttabile una differenza del – 80% / +125% nella biodisponibilità di un farmaco rispetto all’altro. Sappiamo anche che, se il medico non apponga la clausola di non sostituibilità sulla prescrizione, il farmacista consegnerà al cliente il farmaco generico di minor prezzo.

Sappiamo, infine, che il principio della continuità terapeutica è un principio fondamentale, che costituisce una linea guida generale ed universale per qualunque approccio terapeutico rispetto a qualunque patologia: continui sbalzi, continue modificazioni comportano scompensi e alterazioni dello “stato stazionario” nel quale l’organismo faticosamente riesce a trovarsi dopo un periodo sufficientemente lungo di somministrazione di una determinata molecola.

Pensiamo ora alla possibilità che il paziente incorra in un continuo switch multiplo tra originatore, generico A, generico B, generico C è così via: oggi egli si trova a Torino e il farmacista di da il generico A, tra un mese compra la scatola a Milano e farmacista gli dà il B, poi va in vacanza al mare e il farmacista gli dà il farmaco C. Tendenzialmente non succede nulla se l’intervallo di confidenza sia di molto inferiore a quel più o meno 20% che è il limite massimo di tolleranza: cioè, a parte i farmaci ad indice terapeutico ristretto (immunosoppressori, per esempio) e a parte pazienti per i quali qualsiasi farmaco potrebbe essere tale (bambini, donne in gravidanza, per esempio), se la differenza nella biodisponibilità tra i vari farmaci è minima non esiste un effetto negativo sensibile.

Il problema è che non esiste nessuna evidenza, e quindi nessuna possibilità per il medico prescrittore, per il farmacista e per il paziente di sapere se tra quel generico e il suo originatore vi sia una differenza del 2% in più o in meno, del 10% in più o in meno o del 20% .

Questi dati vengono custoditi gelosamente nei dossier di approvazione relativi all’immissione in commercio, non sono pubblicati in letteratura, in buona sostanza non si sa assolutamente nulla.

Esistono numerosi studi che hanno dimostrato come farmaci perfettamente regolari sotto profilo dell’autorizzazione all’immissione in commercio, sottoposti a test di biodisponibilità, abbiano in realtà dimostrato di sconfinare dal range + /- 20%, e addirittura vi sono studi che hanno dimostrato come certi farmaci (da lotto a lotto) non siano neppure bioequivalenti rispetto a se stessi.

Posto che è insito nel concetto di bio-equivalenza lo scarto differenziale del +/- 20% di bio-disponibilità tra l’originatore ed ogni suo generico, se è vero che per definizione è scientificamente accettabile una differenza siffatta (pari alla variabilità interindividuale), è anche vero che a questo principio non è associata una piena proprietà commutativa: se tra l’originatore e il generico A c’è una differenza del + 20% e tra l’originatore e il generico B c’è una differenza del – 20%, la differenza tra il generico A ed il generico B sarà del 40% (che è il doppio del valore ritenuto tollerabile dalla legge) , ingenerandosi così un fenomeno di bio-creep potenzialmente pernicioso per il paziente.

E’ pur vero che differenze così ampie nella bio-disponibilità difficilmente si sono riscontrate negli studi effettuati per controllare il fenomeno, in quanto il più delle volte gli scarti sono risultati inferiori a quel famigerato 20%, tuttavia – come dicevo – la questione può assumere particolare rilievo per i farmaci a ristretto indice terapeutico.

E’ poi possibile che una continua alterazione possa riverberarsi, soprattutto nei pazienti farmacologicamente poli-trattati, sullo steady-state nel quale per definizione l’organismo si viene a trovare dopo un certo periodo dall’assunzione del farmaco.

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